醫療器械注冊質量管理體系核查指南

醫療器械注冊質量管理體系核查指南醫療器械注冊質量管理體系核查指南

一、目的和依據

為加強醫療器械注冊質量管理體系核查管理，保證核查工作質量，根據《醫療器械監督管理條例》《醫療器械注冊與備案管理辦法》《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《醫療器械生產監督管理辦法》《醫療器械生產質量管理規范》《醫療器械臨床試驗質量管理規范》《醫療器械注冊自檢管理規定》等，制定本指南。

二、適用范圍：本指南適用于醫療器械監管部門對第二類、第三類醫療器械開展的注冊質量管理體系現場核查。

三、基本要求

3.1（質量管理體系） 注冊申請人（簡稱申請人）應當按照《醫療器械生產質量管理規范》及附錄的要求，基于科學知識、經驗以及風險管理原則，建立與產品實現過程相適應的質量管理體系，包括委托生產（如有）、臨床評價（含臨床試驗）等環節，以確保其在醫療器械全生命周期管理過程中有效運行，保證設計開發、生產等過程數據真實、準確、完整和可追溯，并與注冊申報資料一致。

3.2（注冊核查要求） 應當結合注冊申報資料組織開展注冊質量管理體系核查，重點關注與產品研制、生產有關的設計開發、采購、生產管理、質量控制等內容。產品真實性核查應當全面、客觀。

3.3（自檢核查要求） 對提交自檢報告的，應當按照《醫療器械注冊自檢管理規定》，結合提交的產品技術要求，對申請人的質量管理體系和能力逐項進行核實。

3.4（委托活動檢查、延伸檢查要求） 對存在設計開發、產品生產等活動委托其他企業的申請人，核查范圍應當涵蓋受托研發、受托生產活動。必要時，應當對為醫療器械研發、生產活動提供產品或者服務的其他單位開展延伸檢查。

四、重點核查內容

4.1質量管理體系原則

4.1.1（質量管理體系） 申請人應當結合產品特點，建立涵蓋設計開發、生產、質量控制和放行審核等與產品實現過程相適應的質量管理體系，且應當包括委托生產（如有）、臨床評價（含臨床試驗）等。

4.1.2（風險管理） 申請人應當建立風險管理制度，根據科學知識及經驗對產品實現過程的質量風險進行評估，以保證產品質量。

4.1.3（自檢） 申請人開展自檢的，自檢工作應當納入產品質量管理體系并符合要求。

4.2機構與人員

4.2.1（組織機構） 申請人應當建立與醫療器械研發、生產相適應的管理機構，明確各部門職責，確保設計開發和技術轉換合理并可追溯。

4.2.2（人員） 申請人應當配備適當數量并具有相應的研發、生產和質量控制人員，人員應當具有與申報注冊產品相適應的專業知識和工作技能。

4.2.3（關鍵人員） 管理者代表、生產負責人、質量負責人、技術負責人、產品放行審核人等關鍵人員應當熟悉申報注冊產品的關鍵質量控制、關鍵生產操作要求。

4.2.4（自檢人員） 申請人提交自檢報告的，質量檢驗部門應當配備足夠數量的專職檢驗人員。檢驗人員的教育背景、技術能力應當與產品檢驗工作相匹配。檢驗人員、審核人員、批準人員等應當經申請人依規定授權。

4.3廠房、設施和設備

4.3.1（廠房設施） 申請人應當配備與申報注冊產品生產相適應的廠房與設施。產品設計開發應當在適宜的廠房與設施中進行。申請注冊的檢驗用產品（簡稱注冊檢驗產品）和臨床試驗產品生產的廠房與設施，應當滿足產品的質量控制要求。

4.3.2（生產設備） 申請人應當配備有與申報注冊產品生產相適應的生產設備和工藝裝備。注冊檢驗產品和臨床試驗產品生產設備和工藝裝備，應當滿足產品質量和生產規模要求。

4.3.3（檢驗設備） 申請人應當配備滿足產品檢驗方法要求的環境設施和儀器設備。開展特殊專業檢驗的實驗室，環境設施條件應當符合特定的專業要求。

4.3.4（注冊檢驗和臨床試驗產品生產） 應當保留用于注冊檢驗產品和臨床試驗產品研發、生產的廠房設施與設備以及相關使用記錄。如遇不可抗力無法保留的，應當留存可以證明產品研發、生產及驗證等產品實現過程活動真實、完整和可追溯的證據資料。

4.4文件管理

4.4.1（體系文件） 申請人應當建立與申報注冊產品相適應的質量管理體系文件，包括質量手冊、程序文件、技術文件和數據記錄等。技術文件應當包括產品技術要求及相關標準、生產工藝規程、作業指導書、檢驗和試驗操作規程等相關文件。數據記錄應當確保產品設計開發、物料采購、生產、質量控制以及產品放行等活動可追溯。

4.4.2（研發原始記錄） 設計開發原始資料應當納入文件管理。除直接輸出的試驗數據外，還應當保留設計開發過程中的輔助記錄，如主要物料領用記錄、儀器設備使用記錄、稱量記錄、配制記錄等。開展臨床試驗的，應當保留臨床試驗過程有關的試驗器械（試劑）出庫記錄、儲運記錄、回收處置記錄等。

4.4.3（驗證資料） 申請人應當保留產品設計開發或技術轉讓后驗證的研究資料和記錄，并應當確保數據的真實、準確、完整和可追溯。

4.4.4（臨床試驗文件管理） 申請人應當建立臨床試驗基本文件管理制度，按《醫療器械/體外診斷試劑臨床試驗基本文件目錄》要求管理臨床試驗有關文件并確保其真實、完整和可追溯。

4.5設計開發

4.5.1（設計開發文檔） 醫療器械設計和開發文檔應當源于設計開發策劃、輸入、輸出、評審、驗證、確認、轉換、變更的相關文件，包含設計開發過程中建立的記錄，應當確保歷次設計開發**終輸出過程及其相關活動可追溯。

4.5.2（設計開發輸入） 設計和開發輸入一般應當包括法律法規、國.家標準、行業標準、國內外指南文件、標準品或者參考物質信息（體外診斷試劑產品適用）、用戶需求、產品適用范圍、前代或者同類產品的技術指標、產品風險等。

4.5.3（設計開發輸出） 設計和開發輸出應當滿足輸入要求，以及符合用戶需求和產品設計需求，應當關注產品適用范圍、功能性、**性、有效性、質量可控性。

4.5.3.1（無源醫療器械） 無源醫療器械原材料組分應當符合相關標準要求，產品與人體接觸部分應當完成生物相容性評價。可重復使用的無菌產品在進行重復滅菌時，應當對成品性能進行評估并完成可耐受重復滅菌研究。

4.5.3.2（有源醫療器械） 有源醫療器械應當根據標準要求完成相關研究，如電擊危險防護、機械危險防護、輻射危險防護、超溫危險防護、電磁兼容性、生物相容性等。

4.5.3.3（動物源包括同種異體醫療器械） 動物源醫療器械應當完成動物種屬（若風險與品系有關還需明確品系）、地理來源（對無法確定地理來源的種屬，提供來源動物生存期間的識別與追溯要求）、年齡（與風險有關時適用，例如動物對自然發生的傳播性海綿狀腦病的易感性）、取材部位和組織的類型、動物及取材組織健康狀況、病毒滅活方法適用性驗證等研究。

4.5.3.4（體外診斷試劑） 體外診斷試劑研究過程中涉及的主要原材料、中間體、重要輔料等應當明確來源并符合要求，研究過程中使用的設備、儀器和試劑應當滿足研究要求。

4.5.4（驗證確認） 申請人應當基于風險評估結果來確定需要進行驗證或者確認的工作范圍和程度，并確保有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。

4.5.5（設計轉換） 申請人應當保留產品設計轉換活動的**記錄，以表明設計和開發輸出成為**終產品規范前已得到充分驗證且適用于常規生產，并確保生產工藝在使用確定的原材料和設備條件下，持續穩定生產出符合預期用途和產品技術要求的產品。如：無菌提供產品的滅菌工藝及相關設備設施驗證與確認、有源醫療器械基本性能的實現確認評估、體外診斷試劑生產過程、工藝參數以及批量放大驗證等。

4.5.6（包裝、有效期、重復使用） 申請人應當對產品包裝、有效期或者重復使用次數等開展研究并留存相關記錄，如：產品的包裝設計及驗證、穩定性研究數據、產品說明書和**小銷售單元標簽的設計記錄等。

4.5.7（驗證記錄） 應當保存設計和開發驗證活動的詳細原始數據記錄資料，包括驗證方案、驗證報告、驗證記錄（如測試數據、樣品處理記錄等）、輔助記錄等。

4.5.8（臨床確認管理） 設計和開發確認過程中，對申報注冊產品需要用臨床試驗的方式進行確認的，申請人應當按照臨床試驗方案及合同履行相應職責，并保存相關文件和記錄。

4.5.9（臨床試驗產品要求） 開展臨床試驗的產品，在臨床試驗開始前，申請人應當確保產品設計已定型且完成產品檢驗，其**性、功能性適于開展臨床試驗。應當保留相關評估和確認過程的記錄。

4.5.10（臨床試驗產品管理） 申請人應保存臨床試驗產品的分發、儲運、回收/退回等記錄。

4.5.11（設計開發變更）設計和開發更改包括產品變更、引用文件更新（如法規、強制性標準）、設計轉換的變更（如設備、原材料供應商、工藝、環境等）、來自外部的變更要求（檢驗、動物實驗、臨床試驗、技術審評更改意見）、強制性醫療器械標準變化引發的變更等，應當經過風險評估、驗證或者確認，確保變更得到控制。

4.5.12（委托研發管理） 對存在委托研發情形的，申請人應當有相關活動的質量管理措施。

4.5.12.1（受托方能力評估） 申請人應當明確產品研發活動委托的范圍及程度。應當對受托研發機構的研發能力與持續技術支持能力提出相應要求并進行評估。

4.5.12.2（委托研發協議）申請人應當與受托研發機構簽訂委托研發協議，明確規定各方責任、研發內容及相關的技術事項。申請人應當對委托研發的過程和結果負責，應當有措施確保委托研發過程數據的可靠性。受托研發機構應當遵守協議要求，保證研發過程規范、數據真實、準確、完整和可追溯。

4.5.12.3（委托研發技術文檔） 申請人應當確保受托研發機構按照協議要求移交設計開發輸出文檔并滿足設計開發輸入要求。

4.6采購

4.6.1（采購制度） 申請人應當建立采購控制程序，確保采購物品符合規定要求。

4.6.2（原材料來源） 注冊檢驗產品及臨床試驗產品所需的原材料，包括與產品直接接觸的包材、軟件等應當具有合法來源證明，如供貨協議、訂單、發票、入庫單、送貨單、批準證明性文件復印件等。

4.6.3（主要物料采購） 主要原材料購入時間或者供貨時間應當與產品生產時間相對應，購入量應當滿足產品生產需求，且應當有檢驗報告或者合格證明。

4.6.4（采購記錄） 主要原材料的采購記錄應當符合產品設計需求和采購協議的規定，記錄應真實、準確、完整和可追溯。

4.6.5（體外診斷試劑采購記錄） 體外診斷試劑原材料的采購應當有采購合同或者采購記錄。質控品、校準品、企業參考品的采購應滿足追溯要求，如涉及人體來源的樣本，應當有相應原料的檢驗方法、檢驗過程、檢驗數據、檢驗記錄，以及表明生物**性的證明材料等。

4.6.6（體外診斷試劑關鍵物料要求） 體外診斷試劑設計定型后，關鍵原材料本身如抗原（來源、氨基酸序列、構象等）、抗體（來源、細胞株等）、引物探針序列等不應發生變化。

4.7生產

4.7.1（研制生產要求） 申請人應當按照《醫療器械生產質量管理規范》要求，組織注冊檢驗產品和臨床試驗產品的生產活動。

4.7.2（生產工藝文件） 申請人應當編制生產工藝規程、作業指導書等文件，并明確關鍵工序和特殊過程。對動物源醫療器械，滅活和去除病毒和/或傳染性因子工藝以及降低動物源性材料免疫原性的方法和/或工藝應當經確認。

4.7.3（生產及記錄要求） 應當按照生產工藝規程組織注冊檢驗產品和臨床試驗產品生產，并如實填寫生產記錄。生產記錄應當真實、準確、完整和可追溯。

4.7.4（體外診斷試劑生產要求） 體外診斷試劑的生產應當確保不同工作液的配制濃度、生產工藝過程、質量控制過程等符合設計輸出的要求，尤其是生物活性材料的濃度、活性應當確保穩定，并符合相關標準。原材料的物料平衡應當符合要求。

4.8質量控制

4.8.1（基本要求） 申請人應當建立質量控制程序，規定產品檢驗部門、人員、操作等要求，并規定檢驗儀器和設備的使用、校準等要求，以及產品放行的程序等。

4.8.2（自檢） 申請人開展自檢的，應當按照有關檢驗工作和申報產品自檢的要求，將與自檢工作相關的質量管理要求納入企業質量管理體系文件（包括質量手冊、程序、作業指導書等），并確保其有效實施和受控。

4.8.3（檢驗設備） 申請人應當建立和保存檢驗設備及環境設施的檔案、操作規程、計量/校準證明、使用和維修記錄。

4.8.4（檢驗規程） 應當基于科學和風險管理原則，制定原材料進貨檢驗規程、半成品與成品檢驗規程等并明確制定依據。

4.8.5（檢驗記錄） 應當保存注冊檢驗、臨床試驗等相關產品的檢驗報告和記錄，包括：進貨檢驗、過程檢驗和成品檢驗等原始記錄、檢驗報告或者證書以及檢驗方法確認或者驗證記錄等。存在部分項目委托檢驗的，應當有相關項目檢驗報告及委托檢驗協議等。

4.8.6（放行程序） 應當建立并實施產品放行程序，明確產品放行條件及審核、批準要求。

4.8.7（體外診斷試劑溯源） 體外診斷試劑溯源過程應當合理，每批產品賦值過程與賦值方法應當具有一致性。

4.8.8（留樣） 申請人應當結合產品特點，留存一定數量的注冊檢驗產品、臨床試驗產品。生產產品或者留樣產品數量和規格型號應當能滿足產品檢驗和臨床評價（含臨床試驗）的需要。留樣產品去向應當可追溯。

4.9委托生產

4.9.1（總體要求） 在生產產品過程中存在委托情形的，申請人應當明確負責指導、監督受托生產企業質量管理體系的部門和人員。原則上應當**管理者代表負責委托生產的質量管理。

4.9.2（人員） 申請人應當配備專職的質量管理人員，人員應當熟悉產品的關鍵質量控制、關鍵生產操作要求，能夠對申請人和受托生產企業的質量管理體系進行評估、審核和監督。受托生產企業的生產負責人、質量負責人、生產放行審核人等關鍵人員應當熟悉受托生產產品的關鍵質量控制、關鍵生產操作要求。

4.9.3（委托協議） 申請人應當與受托方簽訂委托協議，明確雙方權利、義務和責任，協議至少應當包括受托生產企業的生產條件、技術文件的轉移、物料采購控制、生產工藝和過程控制、成品檢驗、產品放行控制、文件與記錄控制、變更控制、質量管理體系審核等，確保受托生產企業按照法律法規、醫療器械生產質量管理規范、強制性標準、產品技術要求組織生產。

4.9.4（現場審核） 委托生產前，申請人應當對受托生產企業的質量管理體系開展現場評估審核，審核內容至少應當包括機構和人員、廠房與設施、設備、生產管理、質量控制能力等，確保受托生產企業具備與受托生產產品相適應的質量管理體系。

4.9.5（設計轉換） 申請人應當與受托生產企業共同策劃并完成設計轉換活動，確保產品技術要求、生產工藝、原材料要求及說明書和標簽等產品技術文件能有效轉移到受托生產企業。

4.9.6（技術文件轉化和工藝驗證） 受托生產企業應當結合本企業的生產條件和質量管理體系，將申請人的產品技術文件轉化為本企業的技術文件，確保產品技術要求的關鍵技術參數、操作方法與申請人移交的保持一致。應當進行試生產及工藝驗證工作，試生產應當包括**轉移的生產過程及質量控制過程。

4.9.7（技術轉化風險控制） 申請人應當結合原生產工藝文件，對受托生產企業執行的生產工藝文件進行比對評估，確保因生產條件等質量管理體系變化帶來的風險已得到充分識別和控制。申請人應當參與受托生產企業開展的與受托生產產品相關的驗證與確認工作，并對相關的過程文件及報告進行審核。

4.9.8（注冊檢驗產品和臨床試驗產品生產） 申請人在受托生產企業開展注冊檢驗產品和臨床試驗產品生產的，應當確保受托生產企業有與產品生產相適應的廠房、設施和設備。申請人應當確保完成工藝驗證或者確認等相關工作。

4.9.9（物料采購） 申請人應當明確委托生產產品物料的采購方式、采購途徑、質量標準、檢驗要求，并按照醫療器械委托生產質量協議要求實施采購。必要時，申請人與受托生產企業一起對物料供應商進行篩選、審核、簽訂質量協議、定期復評。

4.9.10（生產過程管理） 申請人應當會同受托生產企業對產品工藝流程、工藝參數、外協加工過程（如：輻照滅菌、環氧乙烷滅菌、陽極氧化、噴涂工藝等）、物料流轉、批號和標識管理、生產記錄追溯性等生產過程明確監控方式和標準，**授權監控的人員，并保留監控記錄。

4.9.11（文件管理） 申請人和受托生產企業共同持有的文件至少應當包括：委托協議，受托生產企業執行的產品技術要求、原材料要求、生產工藝和檢驗規程、產品說明書和標簽以及產品放行程序等。

4.9.12（產品放行） 申請人應當建立產品放行審核和批準程序，并確保雙方按照各自的職責放行注冊檢驗產品、臨床試驗產品和上市產品。受托生產企業應當制定生產放行審核程序，應當保證受托生產產品符合申請人的驗收標準并保留放行記錄。與產品生產相關的**記錄應當真實、準確、完整并可追溯。

4.9.13（定期審核） 申請人應當定期對受托生產企業的受托生產管理情況和相關記錄進行審核，并保留審核記錄。受托生產企業應當保留受托生產相關的**生產記錄，并可隨時提供給申請人備查。如果受托生產企業有相同產品在生產，應當與受托生產產品有顯著區別的編號、批號及過程標識管理方式，避免混淆。

4.9.14（溝通機制）申請人應當與受托生產企業建立有效的溝通機制，任何設計變更、采購變更等均應當及時通知受托生產企業并監督執行。對受托生產企業質量管理體系發生的可能影響產品質量的變更，申請人應當有措施確保受托生產企業能及時告知申請人并開展聯合評估。

4.9.15（申請人責任） 申請人應當對設計開發、生產、儲運和不良事件監測情況進行全流程追溯、監控，保持質量管理體系的持續改進，并落實對受托生產企業的監督。

4.10產品真實性

4.10.1（注冊檢驗產品） 注冊檢驗產品，包括檢驗產品批號（編號/序列號等）及規格型號、檢驗時間、檢驗數量、檢驗依據、檢驗結論、關鍵原料和/或部件等信息、校準物質和/或質控物質、檢驗產品照片（含獨立軟件發布版本信息的照片）、標簽等信息，應當與生產記錄相符并可追溯。

4.10.2（臨床試驗產品） 臨床試驗產品，包括臨床試驗產品批號（編號/序列號等）及規格型號，應當與生產記錄相符并可追溯。

4.10.3（研制生產追溯要求） 生產的產品批次及生產批號或者產品編號、規格型號/包裝規格、每批數量、注冊檢驗產品和臨床試驗產品批號及數量、留樣產品批號及數量、現存產品生產批號或者產品編號及數量、主要原材料批號及數量等應當可追溯。

4.10.4（采購記錄） 應當保留用于產品生產的原材料采購記錄，至少包括：原材料品名、型號規格、批號、材質（牌號）、供應商（生產商）、質量標準及進貨驗收、采購憑證、出入庫記錄及臺賬等。采購記錄的相關信息應當與生產記錄、注冊檢驗報告相應內容相一致。

4.10.5（生產和檢驗記錄） 生產記錄、過程檢驗原始記錄、成品檢驗原始記錄等應當符合設計輸出文件要求。

4.10.6（留樣） 如需留樣，應當留存留樣產品，并保留產品臺賬、留樣觀察記錄。

五、現場核查結果判定原則

5.1本指南共有核查項目73項，其中標注“*”關鍵項目32項，一般項目41項（見附表）。現場檢查組應當對照**核查項目，逐一作出該項目“符合”、“不符合”或者“不適用”的判定結果。對判定為“不符合”的核查項目，檢查員應當詳實記錄存在的具體問題。

5.2現場核查結果判定原則

現場核查結論分為“通過核查”、“未通過核查”、“整改后通過核查”、“整改后未通過核查”4種情形。

5.2.1現場核查未發現申請人存在不符合項目的，建議結論為“通過核查”。

5.2.2現場核查發現以下情形之一的，建議結論為“未通過核查”。（1）現場核查發現申請人存在真實性問題；（2）現場核查未發現真實性問題，但發現申請人存在關鍵項目3項（含）以上或者一般項目10項（含）以上不符合要求的。

5.2.3現場核查未發現真實性問題，發現申請人存在關鍵項目3項（不含）以下且一般項目10項（不含）以下不符合要求的，建議結論為“整改后復查”。核查結論為“整改后復查”的申請人應當在注冊核查結束后6個月內完成整改并向原核查部門一次性提交整改報告，必要時核查部門可開展現場復查。**項目整改符合要求的，建議結論為“整改后通過核查”。

5.2.4對于規定時限內未能提交整改報告或者復查仍存在不符合項目的，建議結論為“整改后未通過核查”。